Lancet Neroul年度盤(pán)點(diǎn)：2019年神經(jīng)病學(xué)總結(jié)之癡呆
來(lái)源：醫(yī)脈通神經(jīng)科 點(diǎn)擊量：6222 時(shí)間：2020-03-26
癡呆癥的研究又結(jié)束了一年，癡呆癥和其他相關(guān)阿爾茲海默病的治療方法卻沒(méi)有得到優(yōu)化。盡管這令人十分沮喪，但我們?nèi)砸郧八从械膭?shì)頭開(kāi)始新的一年。科學(xué)研究的手段正在迅速擴(kuò)增，涉及基礎(chǔ)和臨床研究。研究人員認(rèn)為在未來(lái)十年，阿爾茲海默病的研究重點(diǎn)是載脂蛋白E（APOE）基因、神經(jīng)退行性變、炎癥和腦血管系統(tǒng)疾病。下面本文將講述2019年僅有的可行的預(yù)防癡呆的研究。
有效編輯APOE基因?qū)D具有深刻意義
許多慢性多因素疾病的遺傳學(xué)很復(fù)雜。在阿爾茲海默病和其他相關(guān)的癡呆癥中，圍繞APOE基因的遺傳研究處于中心地位。眾所周知，APOE基因的ε4等位基因是晚發(fā)散發(fā)性阿爾茲海默病常見(jiàn)強(qiáng)有力的危險(xiǎn)因素，約25%的人口有一個(gè)或多個(gè)APOEε4等位基因。2019年發(fā)表的研究帶來(lái)了新的見(jiàn)解，并強(qiáng)調(diào)了APOE的重要性。
在一個(gè)病例報(bào)告中，一名患有早老性阿爾茲海默病的婦女，她的人早老素1（PSEN1）發(fā)生突變，結(jié)果她存活了幾十年卻沒(méi)有發(fā)展成癡呆癥。為什么會(huì)這樣呢？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這名婦女是APOE基因上罕見(jiàn)突變的純合子，由于在新西蘭的城市——Christchurch被首次描述，因此這種突變被命名為“Christchurch突變“。在常染色體顯性遺傳的PSEN1基因突變患者中，臨床通常在40~50歲發(fā)病。然而，這名婦女直到70歲以上才出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙（癡呆的最初癥狀）。有趣的是，她腦中有大量淀粉樣蛋白沉積，但tau或神經(jīng)變性不明顯。在同一項(xiàng)研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Christchurch突變降低了APOE結(jié)合硫酸肝素蛋白多糖的能力，這可能提示這是未來(lái)預(yù)防和治療的目標(biāo)。因?yàn)榈矸蹣拥鞍桌鄯e數(shù)年甚至數(shù)十年癥狀才會(huì)出現(xiàn)，并且存在于大約1/3認(rèn)知正常的老年人中，這一發(fā)現(xiàn)打破了由淀粉樣物質(zhì)積累導(dǎo)致的神經(jīng)變性和癡呆在早發(fā)疾病的級(jí)聯(lián)關(guān)系，如果這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)在晚發(fā)性疾病中也能被打破，它將具有廣泛的意義。
小膠質(zhì)細(xì)胞是AD神經(jīng)變性過(guò)程的關(guān)鍵
晚發(fā)性疾病退行性變、認(rèn)知功能障礙的病因和機(jī)制與早發(fā)性疾病之間有重要區(qū)別。在晚發(fā)散發(fā)性疾病中，切斷與神經(jīng)退行性變和癡呆的聯(lián)系可能更為復(fù)雜。在晚發(fā)性阿爾茲海默病和相關(guān)癡呆癥中，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)將大腦免疫系統(tǒng)、APOE基因和脂質(zhì)代謝納入到研究當(dāng)中。一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了免疫系統(tǒng)在神經(jīng)退化中的關(guān)鍵作用。研究人員使用了tau蛋白病變小鼠作為模型來(lái)研究APOE基因、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)退行性變之間的交集。
該小組的一項(xiàng)既往研究表明，tau蛋白病變模型中的神經(jīng)變性取決于A(yíng)POE基因是否存在，在擁有APOEε4等位基因的患者中，神經(jīng)病變尤為嚴(yán)重。此次新研究表明，APOE主要通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)退行性變。在沒(méi)有小膠質(zhì)細(xì)胞的情況下，小鼠未出現(xiàn)神經(jīng)退行性變。關(guān)于蛋白質(zhì)病的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)研究了幾十年，但收效甚微?，F(xiàn)在看來(lái)，小膠質(zhì)細(xì)胞可能與蛋白質(zhì)病變一樣重要。
TREM2變異會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)
TREM2基因上的觸發(fā)受體編碼了小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞表面受體。TREM2在小膠質(zhì)細(xì)胞功能中起著至關(guān)重要的作用，而TREM2的罕見(jiàn)變異會(huì)大大增加晚發(fā)散發(fā)性阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)。
sTREM2水平升高可預(yù)防AD
可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-2（sTREM2）存在于腦脊液中，雖然不是阿爾茲海默病的特異性基因，但sTREM2濃度的升高與阿爾茲海默病患者脊髓液中磷酸化的tau（非淀粉樣蛋白）有關(guān)，也與GWAS研究中與MS4A4A基因的變異有關(guān)，該變異壞死在GWAS研究中與阿爾茲海默病的常見(jiàn)變異?，F(xiàn)已證實(shí)MS4A4A和TREM2共同定位在質(zhì)膜上的脂筏上，而MS4A4A的過(guò)度表達(dá)增加了sTREM的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明MS4A基因與TREM2基因之間存在機(jī)制聯(lián)系，TREM2不僅涉及了阿爾茲海默病罕見(jiàn)的等位基因變異，而且還可能提示將免疫修飾作為預(yù)防和治療癡呆的一種手段。
癡呆癥蛋白病變另一機(jī)制：血管炎癥
研究人員今年還發(fā)現(xiàn)，血管炎癥在認(rèn)知障礙和癡呆中可能發(fā)揮了作用。研究人員發(fā)現(xiàn)高鹽飲食的小鼠會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，研究人員還發(fā)現(xiàn)這種高鹽飲食會(huì)誘導(dǎo)小腸釋放白細(xì)胞介素-17，進(jìn)而阻礙腦血管產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮是血管壁對(duì)代謝需求做出反應(yīng)所必需的物質(zhì)。雖然缺氧的作用尚不清楚，但這些小鼠中一氧化氮缺乏與微管tau蛋白功能障礙和不穩(wěn)定有關(guān)。通過(guò)對(duì)這一缺陷的逆轉(zhuǎn)，tau蛋白功能障礙和認(rèn)知障礙均得到解決。這些數(shù)據(jù)為血管疾病和癡呆癥相關(guān)的蛋白病變提供了另一種機(jī)制。
控制血壓降低可能有利于認(rèn)知功能
考慮到血管性因素對(duì)癡呆的影響，必須要提到 SPRINT MIND研究，該研究評(píng)估了強(qiáng)化控制血壓對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的影響。由于將血壓控制在120mmHg以下，與5年后心血管疾病及全因死亡率的降低相關(guān)，但是該試驗(yàn)被提前終止。對(duì)認(rèn)知終點(diǎn)的分析表明，血壓低于120mmHg可降低輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而這項(xiàng)研究沒(méi)有達(dá)到癡呆的主要終點(diǎn)，由于癡呆癥患者數(shù)量很少，這項(xiàng)研究可能動(dòng)力不足。盡管這些數(shù)據(jù)高度提示加強(qiáng)老年人的血壓控制有利于認(rèn)知功能，但考慮到高血壓的流行，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)癡呆癥的發(fā)病率產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
預(yù)防癡呆癥最有效的手段：血管干預(yù)
堅(jiān)持體育鍛煉，健康飲食和控制血壓等血管健康干預(yù)措施是預(yù)防癡呆癥最有效的手段。多項(xiàng)研究將腦血管健康與認(rèn)知直接或間接聯(lián)系在一起。為了給遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的人帶來(lái)希望，下面將強(qiáng)調(diào)來(lái)源于英國(guó)生物資料庫(kù)的一項(xiàng)研究。在這項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，作者發(fā)現(xiàn)不良的生活方式（例如飲食不健康、運(yùn)動(dòng)少）和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高都是癡呆的重要危險(xiǎn)因素。不過(guò)，良好的生活方式降低了遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的參與者罹患癡呆癥的可能性。
2019年即將結(jié)束，應(yīng)該以令人振奮的科學(xué)勢(shì)頭進(jìn)入新的十年，承諾致力于醫(yī)學(xué)研究，以消除癡呆癥，為朋友、家人、患者的推廣健康的生活方式。
醫(yī)脈通編譯自：JulieSchneider.Research momentum brings hope for dementia in 2019. Published :Jan,2020. DOI: https: //doi.org/ 10.1016/S 1474-4422.
